Neues Puzzlestück gefunden: Wie regelt UHRF1 die Gen-Aktivität?

Alle Zellen unseres Körpers haben das gleiche Erbgut, übernehmen aber unterschiedliche Aufgaben, die die in den verschiedenen Zelltypen unterschiedlich abgelesen werden. Diese Steuerung der Gen-Aktivität findet nicht nur auf Ebene der DNA-Sequenz statt. Eine Vielzahl Chemischer Modifizierungen der DNA und der Histone steuer die Aktivität von Genen auf der epigenetischen Ebene. "Histone sind Proteine, die die DNA-Fäden im Zellkern zu den Chromosomen, verpacken '. Sie sind aber auch für die Genexpression von Bedeutung ", sagt Prof. Dr. Robert Schneider, Direktor of the Institutes für Funktionelle Epigenetik (IFE) of the Helmholtz Zentrums München. Zusammen mit anderen Proteinen bilden DNA-Moleküle und Histone das Chromatin: eine chemische Möglichkeit, Erbinformationen auf geringem Volumen im Zellkern zu verpacken. Diese Regulierungsvorgänge, über die noch recht wenig bekannt ist, bilden die Grundlage der Forschung am IFE.

UHRF1: Ein Molekül steuer Schlüsselschritte bei der DNA-Methylierung

Bisher war bekannt, dbad das Protein UHRF1 (Ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains) and the use of DNA spielt. Methylierungen sind chemische Modifikationen am DNA-Molekül ohne Veränderung des genetischen Codes, sprich der Basenabfolge. Sie haben aber Auswirkungen auf die Aktivität der der Basensequenz codierten Gene. Für gewöhnlich sorgt die Methylierung von DNA-Molekülen für deren Stummschaltung.

UHRF1 steuert die DNA-Methylierung, indem es dafür sorgt, dbad ein Enzym, welches Methyl-Gruppen an die DNA knüpft, neu entstandenes Chromatin bindet. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss UHRF1 zuerst selbst an das neu entstandene Chromatin andocken und im nächsten Schritt ein Ubiquitin-Molekül (ein kleines Protein, das die Eigenschaften anderer Proteine ​​verändert) auf ein Histon-Protein übertragen. Hierfür verwendet UHRF1 unterschiedliche Protein-Domänen, Bereiche mit besonderen Raumstrukturen und Aufgaben im gleichen Molekül.

"Wie das genau funktioniert, war bislang nicht bekannt", Dr. Till Bartke, badistant director of the IFE und Leiter der Studie. Zusammen mit seinem Kollegen Dr. Benjamin Foster (Wissenschaftlicher Mitarbeiter am IFE) hat verschiedene Verfahren eingesetzt, um diesen Teilschritt zu erforschen *. "Wir konnten zeigen, dbad eine Ubiquitin-ähnliche Domäne (UBL) vorhanden sein muss, um Ubiquitin-Moleküle zu übertragen", fbadt Bartke zusammen: Ein besonderes Strukturelement, welches an Umlagerungen von UHRF1 beteiligt ist, nachdem es an das Chromatin angedockt hat. In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Dr. Sebastian Bultmann an der Ludwig-Maximilians Universität München konnten die Forscher zudem zeigen, die die UBL-Domäne notwendig ist, damit DNA in Zellen methyliert wird.

"Unsere Analysis of enzymatischen Mechanismus von UHRF1 zeigt eine unerwartete Funktion der UBL-Domäne auf und undefined eine neue Rolle für diese Domäne bei der DNA-Methylierung", fbadt der Wissenschaftler zusammen. Da andere Gruppen bei mehreren Tumoren, etwa Lungen- und Darmkrebs, erhöhte Mengen an UHRF1 gefunden hätten, sei das Protein eine denkbare Zielstruktur für künftige Therapien.

Weitere Informationen

* Dazu gehören chemische Vernetzungen der Moleküle, mbadenspektroskopische Untersuchungen und Einsatz rekombinanter Chromatin-Moleküle, welche mit Methyl-Gruppen modifiziert wurden.

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht und Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz of the Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2,300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37,000 Beschäftigten angehören.

Das Institut für Funktionelle Epigenetik (IFE) befbadt sich mit der epigenetischen Regulation von Genen. Der Fokus dellei auf den sogenannten Histonproteinen, auf den die die die aufgewickelt ist und die den Ausschlag darüber geben können, ob ein Gen abgelesen werden kann oder nicht. Zudem erforschen die Wissenschaftler die Zusammenhänge zwischen Volkskrankheiten und den oben genannten Prozessen. Durch neuartige Methoden sind sie die der Lage, Veränderungen dieser Prozesse sogar in einzelnen Zellen nachzuweisen.

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Dr. Till Bartke, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Funktionelle Epigenetik, Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg – Tel. +49 89 3187 1553 – E-Mail:

Originalpublikation:
Foster, B.M. et al. (2018): Critical role of the UBL domain in stimulating the E3 ubiquitin ligase activity of UHRF1 to chromatin. Molecular Cell, DOI: 10.1016 / j.molcel.2018.09.028

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