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Assistant Professor of Cell Biology, University of Pittsburgh School of Medicine. Credit: UPMC
Near-atomic look at three ways to thwart SARS-CoV-2 variants
SARS-CoV-2 Nanobodies – microscopic molecules developed at the University of Pittsburgh School of Medicine that neutralize the virus in animals – are remarkably active against mutations found in variants, including Delta, according to new research from scientists at Pitt University and Case Western Reserve.
The results, published on August 3, 2021, in Nature Communication, describe three different mechanisms by which nanobodies disarm the virus, preventing it from infecting cells and causing COVID-19[feminine. L’analyse structurelle de niveau quasi atomique fournit des orientations pour le développement de futurs vaccins et traitements qui pourraient fonctionner contre une grande variété de coronavirus, y compris des variantes pas encore en circulation.
“C’est la première fois que quelqu’un classe systématiquement des nanocorps ultrapotents en fonction de leur structure”, a déclaré l’auteur principal Yi Shi, Ph.D., professeur adjoint de biologie cellulaire à Pitt. « En faisant cela, nous avons non seulement fourni des détails sur les mécanismes que nos nanocorps utilisent pour vaincre le SRAS-CoV-2, mais nous avons également révélé des orientations sur la façon de concevoir de futures thérapies. »
À la fin de l’année dernière, Shi et son équipe ont annoncé qu’ils avaient extrait de minuscules, mais extrêmement puissants, fragments d’anticorps SARS-CoV-2 de lamas, qui pourraient être transformés en produits thérapeutiques inhalables pour prévenir et traiter le COVID-19. Depuis lors, des études précliniques ont vérifié que les nanobodies puissants préviennent et traitent le COVID-19 sévère chez les hamsters, réduisant les particules virales dans leurs voies respiratoires d’un million de fois par rapport au placebo.
Trois classes différentes de nanobodies agissent contre une protéine de pointe SARS-CoV-2. Crédit : CWRU
Dans cette dernière étude, Shi s’est associé aux biologistes structurels de Pitt, Cheng Zhang, Ph.D., et James Conway, Ph.D., ainsi qu’à des pharmacologues, des biologistes structurels et des biochimistes de Case Western Reserve, pour utiliser la microscopie cryoélectronique à haute résolution pour observez exactement comment les nanocorps interagissent avec le virus SARS-CoV-2 pour l’empêcher d’infecter les cellules et découvrez comment les mutations trouvées dans les variantes peuvent affecter les interactions des nanocorps.
« La microscopie cryoélectronique s’est avérée à plusieurs reprises un outil extrêmement utile pour voir des informations structurelles à haute résolution », a déclaré Wei Huang, auteur principal, chercheur au département de pharmacologie de la Case Western Reserve School of. Médicament. “Et les nanobodies sont des produits biologiques polyvalents et stables qui peuvent être utilisés dans d’autres recherches, telles que le cancer.”
L’équipe a sélectionné huit nanocorps puissants pour un examen plus approfondi. Premièrement, ils ont confirmé par des observations que plusieurs des nanobodies agissent contre Alpha (une variante associée au Royaume-Uni), Delta (qui est associée à l’Inde) et plusieurs autres variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2.
La première classification systématique des nanocorps ultrapotents révèle que les molécules microscopiques agissent contre le SRAS-CoV-2 de trois manières. Crédit : CWRU
Ils ont également classé les nanocorps en trois groupes principaux en fonction de leur interaction avec les protéines de pointe, qui sont les protubérances qui encerclent le coronavirus sphérique et agissent comme des « clés » qui permettent au virus d’entrer dans les cellules humaines :
- La classe I surpasse la partie de la cellule humaine à laquelle se lie la protéine de pointe, empêchant le virus de pénétrer dans les cellules.
- La classe II se lie à une région de la protéine de pointe qui a persisté à travers plusieurs permutations de coronavirus, y compris le SRAS-CoV-1 d’origine. Cela signifie qu’il peut neutraliser le SARS-CoV-2 et ses variantes, mais aussi d’autres coronavirus.
- La classe III s’accroche à une région spécifique de la protéine de pointe à laquelle les anticorps plus gros ne peuvent pas accéder. En se liant à cette zone, le nanocorps empêche la protéine de se replier de la manière dont elle a besoin pour entrer dans les cellules humaines.
“Décrire toutes ces vulnérabilités et les moyens de contrecarrer le SRAS-CoV-2 et les coronavirus en général a un potentiel énorme”, a déclaré Shi. « Cela aidera non seulement notre équipe à sélectionner et à affiner les nanocorps pour traiter et prévenir le COVID-19, mais cela pourrait également conduire à un vaccin universel, prévenant non seulement le COVID-19, mais le SRAS, le MERS et d’autres maladies causées par les coronavirus. »
Référence : « Les nanobodies neutralisants puissants résistent aux variantes circulantes convergentes du SRAS-CoV-2 en ciblant des épitopes divers et conservés » par Dapeng Sun, Zhe Sang, Yong Joon Kim, Yufei Xiang, Tomer Cohen, Anna K. Belford, Alexis Huet, James F Conway, Ji Sun, Derek J. Taylor, Dina Schneidman-Duhovny, Cheng Zhang, Wei Huang et Yi Shi, 3 août 2021, Communication Nature.
DOI : 10.1038/s41467-021-24963-3
Les autres auteurs de cette recherche sont Dapeng Sun, Ph.D., Yong Joon Kim, Yufei Xiang, Anna K. Belford et Alexis Huet, tous de Pitt ; Zhe Sang, Ph.D., de l’Université Pitt et Carnegie Mellon ; Tomer Cohen et Dina Schneidman-Duhovny, Ph.D., tous deux de l’Université hébraïque de Jérusalem ; Ji Sun, Ph.D., de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude; et Derek J. Taylor, Ph.D., de Case Western Reserve.
Cette recherche a été financée par le contrat HSSN26120000001E du National Cancer Institute, les subventions des National Institutes of Health R35 GM137905, R35 GM128641, K99 HL143037, R01 GM133841 et R01 CA240993, Pitt’s Clinical and Translational Science Institute, les associations caritatives américaines libanaises syriennes et le ministère israélien des Sciences. et la technologie.
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