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The aggiunta of a nuovo farmaco "correttore" della proteina CFTR di nuova generazione alla terapia doppia con ivacaftor e tezacaftor in grado di migliorare in modo significativo the funzione polmonare in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), portatori di uno o due alleli Phe508del . This is the conclusion of the parallel study of human immunodeficiency (VX-445 and VX-669), recently published in New York, USA, and presented to the North American Cystic Fibrosis Conference in Denver, USA.
The aggiunta di nu nuovo farmaco "correttore" della proteina CFTR di nuova generazione alla terapia doppia con ivacaftor e tezacaftor è in grado di migliorare in modo significativo the funzione polmonare in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), portatori di uno o due alleli Phe508del.
I pazienti trattati con uno dei duei farmaci "correttori" di nuova generazione sopra citati – VX-445 o VX-659 – già sottoposti a terapia doppia che prevede a farmaco correttore di prima generazione (tezacaftor), hanno sperimentato a miglioramento di identà ancora maggiore delle concentrazioni di cloro nel sudore, comme pure migliori risultati in termini di puntggi ottenuti al Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory.
This is the conclusion of the study of the role of the farmer and the farmer (SX-445 and VX-669). NEJM e, al contempo, presents the North American Cystic Fibrosis Conference in Denver, USA.
Informazioni sulla fibrosi cistica, e clbadificazione farmaci e agiscono sulla proteina CFTR
The FC is responsible for the mutatation of the CFTR gene. It is a codic acid for a protein denominated Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, an ionic deodorant pathway that transmits the cell membrane to the apical membrane of the epithelial cell of the airway cell, or pancreas. , dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.
Tali mutazioni (is not conoscono circa 1400) portano a unbalanced ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cell epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, has a maggior ribadorbimento di sodio e acqua slab pareti delle vented life. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, he muco prodotto slab epiteliali dei bronchi è più denso del normal.
Dopo the identificazione delle mutazioni che causano malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base de malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano the sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di clbad I), farmaci "correttori" che impediscono the distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di clbad II) – come tezacaftor e lumacaftor – ei "potenziatori", as ivacaftor che potenziano the attività residua di CFTR (mutazioni di clbad III).
Nel mondo almost a paziente su 2 affetto da FC è omozigote per mutazione F508del lead a pazienti su 3 è eterozigote per questa condizione.
Razionale dello studio
It farmacion "potenziatore" dell'attività di CFTR (ivacaftor) e i farmaci "correttori" lumacaftor e tezacaftor not if sono rivelati efficaci, is sumministrati singolarmente, in pazienti con FC e mutazioni CFTR Phe508del, che si manifestano in due pazienti su 3.
Invece it ricorso a terapia duale di combinazione, basata sull'impiego di a farmaco "potenziatore" e d a farmaco "correttore" hanno mostrato debole efficacia nei pazienti omozigoti per mutazione del gene CFTR (Phe508del-Phe508del), rivelandosi ineffective nei pazienti con MF mutations (Phe508del-minimal function) in carico del gene CFTR.
VX-659 e VX-445 if the organism has a variety of CFTR proteins, it has the same effect as the treatment of human immunodeficiency in combination with the combination of the combination in vitro, and the use of a cell with a bronchial origin. FC.
Obiettivo dei due studi paralleli è stato quello di verificare deriving efficacia dall'aggiunta di uno dei due "correttori" di nuova generazione alle terapie doppi ivacaftor-tezacaftor attualmente disponibili.
Disegno degli studi
If the trial is conducted with VX-659 with VX-445, includeva pazienti eterozigoti per mutazione Phe508del e con mutazione MF o omozigoti per mutazione Phe508del, già in trattamento con terapia doppia di combinazione tezacfator-ivacaftor.
Nel trial VX-659, i pazienti con genotipo MF erano stati randomizzati al trattamento con 80, 240 o 400 mg di VX-659 in combinazione tripla con tezacaftor e ivacaftor. terapia tripla con placebo per 4 settimane. I pazienti con genotipo Phe508del-Phe508del sono andati incontro a fase di run-in della durata di 4 settimane con tezacaftor e ivacaftor prima di essere badegnati, in modo randomizzato, trattamento aggiuntivo con 400 mg di VX-659.
It trial VX-445 aveva lo stesso schema di trattamento rispetto al genotipo, fatta eccezione per una posologia più ridotta del farmaco (50, 100 o 200 mg nei pazienti con genotipo MF, 200 mg nei pazienti Phe508del-Phe508del.
Risultati principali
I risultati dei due parallel trial sono stati i seguenti:
– 4 setstimane di terapia tripla including VX-659 hanno aumentato in modo significativo the primary endpoint of the percentile predetta di FEV1 per entrambi i genotipi (in ragione del 13,3% per il genotipo MF e del 9,7% per il genotipo Phe508del -Phe508del
– Terapia tripled with VX-445 ha in a significant amount of FEV1 nei pazienti con genotipo MF (+ 13.8%) and genotype Phe508del-Phe508del (+ 11%)
– Entrambe la terapie con i due farmaci "correttori" di nuova generazione hanno migliorato sia the concentrazioni di cloro nel sudore che i punteggi del Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain en entrambi i genotipi
Gli eventi avversi erano comuni, ma nella maggior parte dei casi sono risultati clbadificati di entito lieve-moderata.
Tre dei 122 pazienti trattati nel VX-445 trial hanno abbandonato il trattamento in ragione dell'insorgenza di eventi avversi seri.
Nel complesso, 5 SAE if sono verificati in 3 pazienti sottoposti has trattamento di combinazione (2 cases of sindrome da distal intestinal ostruzione e 2 casi di esacerbazione infettiva polmonare, a caso con entrambi condizioni sopra descritte).
Implicazioni dello studio
Alla luce di questi risultati, i ricercatori suggeriscono che approvio di trattamento basato sulla combinazione di ivacaftor-tezacaftor con a farmaco "correttore" di nuova generazione potrebbe essere in grado, potenzialmente, di trattare the cause sottostanti di FC in quasi il 90% dei pazienti.
Nell'editoriale di accompagnamento ai 2 lavori pubblicati (3), the estensore del commento ha dichiarato che "i due studi rappresentano an important event nelle conoscenze sulla farmacologia della FC, aprendo nuovi orizzonti sulla possibilità di migliorare sia lo stato di salute che la sopravvivenza in tutti i pazienti portatori della più comune mutazione a carico del gene codificante per la proteina CFTR.
Ciò premesso, però, the editorialista ha ich sottolineato come i pazienti sottoposti a terapia tripla in entrambi i trial fossero stati trattati per 4 settimane: di who needs it to be verified in the field of practice. It is a question of how to compose the sound effect in a gradual manner, and whether it is indirect or indirect, and that it is important to consider it as a matter of course, not as a matter of fact, as the aumento di peso.
I due trial of Fase III, attualmente in corso dovrebbero rispondere a queste domande: i primi dati al riguardo, stando ad alcune indiscrezioni provenienti da Vertex, azienda biofarmaceutica responsabile del loro sviluppo clinico, dovrebbero essere noti nei prossimi mesi.
Nicola Casella
bibliografia
1) Keating D, et al., VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles NEJM 2018; DOI: 10.1056 / NEJMoa1807120.
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2) Davies JC, et al "VX0659-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles" NEJM 2018; DOI: 10.1056 / NEJMoa1807119.
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3) Holguin F. CFTR Triple Modulator Therapy for Cystic Fibrosis. NEJM 2018; DOI: 10.1056 / NEJMe1811996
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