Une réparation défectueuse de l'ADN entraîne un chaos dans le génome

Les scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) ont maintenant trouvé une cause d'événements catastrophiques fréquents dans le matériel génétique des cellules cancéreuses, connus depuis quelques années seulement. L'échec d'un important système de réparation de l'ADN cellulaire favorise la fragmentation et l'assemblage défectueux du matériel génétique. Les cellules cancéreuses présentant un tel défaut de réparation peuvent maintenant être traitées par un groupe spécifique de médicaments.

Il y a quelques années, des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont décrit un nouveau type de dommages dans le matériel génétique des cellules cancéreuses: dans un type particulièrement agressif de tumeur cérébrale infantile, ils ont découvert un chaos sans précédent dans la cellule. noyau. Des sections de chromosomes individuels ont été cassées à de nombreux endroits et réassemblées de manière incorrecte, de sorte que des parties entières étaient manquantes, alors que d'autres étaient dupliquées ou incorporées dans une orientation erronée. Cette catastrophe chromosomique était différente de toutes les anomalies génétiques connues dans les tumeurs.

Les scientifiques utilisent le terme chromothripsis pour décrire une telle catastrophe génétique, qui survient dans environ 20 à 30% des cancers. Le déclencheur de ceci a été jusqu'ici en grande partie inconnu. Aurelie Ernst et son équipe du Centre allemand de recherche sur le cancer démontrent maintenant que la défaillance de certains systèmes de réparation génétique est l'une des causes du chaos chromosomique.

De nombreuses influences environnementales telles que les rayons UV endommagent l'ADN. Les cellules disposent d'un arsenal de mécanismes en place pour réparer ces défauts. Que se passe-t-il si l'un de ces systèmes de réparation tombe en panne? L'équipe d'Aurelie Ernst a testé cela sur des souris génétiquement modifiées. Chez ces animaux, les outils utilisés par la cellule pour réparer les doubles brins d'ADN brisés ont été génétiquement désactivés, en particulier uniquement dans les cellules précurseurs neurales.

Les souris ont développé des tumeurs cérébrales malignes (médulloblastomes et gliomes de haut grade) présentant une chromothripsie à une fréquence élevée. Les chercheurs ont remarqué que cela s'accompagnait presque toujours d'exemplaires supplémentaires de l'oncogène Myc, connu pour être un puissant moteur de la croissance cellulaire. "Si la réparation de l'ADN est défectueuse et que Myc stimule néanmoins la division de ces cellules endommagées, le risque de chaos dans le génome est particulièrement élevé", explique le chercheur de DKFZ.

Ce lien entre la réparation du génome défectueux et le chaos chromosomique s’applique-t-il également aux cancers humains? Aurélie Ernst et son équipe peuvent le confirmer pour les tumeurs au cerveau, les mélanomes et le cancer du sein. Les chercheurs ont également découvert l'implication du Myc, promoteur du cancer, dans les tumeurs humaines.

"Le chaos chromosomique provoqué par des défauts de réparation fait peur à première vue", explique Aurélie Ernst. "Cependant, il existe des moyens de lutter spécifiquement contre les cellules cancéreuses hébergeant de tels défauts: nous pouvons utiliser des médicaments pour désactiver un autre système important de réparation de l'ADN. Cela entraîne tellement de dommages génétiques que la cellule est incapable de survivre. main, qui a tous ses systèmes de réparation, ne dérange pas ces médicaments ".

Les inhibiteurs de la PARP sont déjà des médicaments approuvés qui bloquent un système central de réparation de l’ADN. Il est également possible de développer d'autres substances qui se lient aux autres enzymes de réparation de l'ADN. "Si l'analyse du génome de la tumeur d'un patient révèle des signes de chromothripsis, le traitement par inhibiteurs de la PARP pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique dans le futur", explique le chercheur DKFZ, Ernst. "Bien sûr, cela doit être confirmé par des tests précliniques et cliniques.

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Plus d'information:
Manasi Ratnaparkhe et al., La réparation défectueuse de l'ADN entraîne de fréquents événements génomiques catastrophiques dans les tumeurs murines et humaines, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038 / s41467-018-06925-4