La synthèse chimique pourrait produire des antibiotiques plus puissants

En utilisant un nouveau type de réaction chimique, les chercheurs du MIT ont montré qu’ils pouvaient modifier les antibiotiques de manière à les rendre potentiellement plus efficaces contre les infections résistantes aux médicaments.

En liant chimiquement l'antibiotique vancomycine à un peptide antimicrobien, les chercheurs ont pu améliorer considérablement l'efficacité du médicament contre deux souches de bactéries résistantes aux médicaments. Ce type de modification est simple à réaliser et pourrait être utilisé pour créer des combinaisons supplémentaires d’antibiotiques et de peptides, selon les chercheurs.

«Généralement, il faut beaucoup d’étapes pour obtenir la vancomycine sous une forme qui vous permette de la lier à autre chose, mais nous n’avons rien à faire avec la drogue», déclare Brad Pentelute, professeur associé au MIT de chimie et auteur principal de l'étude. "Nous venons de les mélanger et nous obtenons une réaction de conjugaison."

Cette stratégie pourrait également être utilisée pour modifier d'autres types de médicaments, notamment les médicaments anticancéreux, explique Pentelute. La liaison de ces médicaments à un anticorps ou à une autre protéine de ciblage pourrait aider les médicaments à atteindre leur destination.

Le laboratoire de Pentelute a travaillé avec Stephen Buchwald, professeur de chimie Camille Dreyfus au MIT; Scott Miller, professeur de chimie à l'Université de Yale; et des chercheurs de Visterra, une société de biotechnologie locale, sur le papier, qui paraît dans le numéro du 5 novembre de Nature Chimie. Les auteurs principaux du document sont Daniel Cohen, post-doctorat au MIT, Chi Zhang, post-doctorat au MIT, et Colin Fadzen, étudiant diplômé du MIT.

Une réaction simple

Il y a plusieurs années, Cohen a découvert avec surprise qu'un acide aminé appelé sélénocystéine pouvait réagir spontanément avec des composés naturels complexes sans recourir à un catalyseur métallique. Cohen a découvert que, lorsqu'il mélangeait la sélénocystéine déficiente en électrons et l'antibiotique vancomycine, la sélénocystéine se fixait à un point particulier: un cycle d'atomes de carbone riches en électrons dans la molécule de vancomycine.

Cela a conduit les chercheurs à essayer d'utiliser la sélénocystéine comme "poignée" pouvant être utilisée pour lier des peptides et des médicaments à base de petites molécules. Ils ont incorporé la sélénocystéine dans des peptides antimicrobiens naturels, petites protéines que la plupart des organismes produisent dans le cadre de leurs défenses immunitaires. La sélénocystéine, un acide aminé naturel qui comprend un atome de sélénium, n’est pas aussi commun que les 20 autres acides aminés, mais se trouve dans une poignée d’enzymes chez l’homme et d’autres organismes.

Les chercheurs ont découvert que non seulement ces peptides étaient capables de se lier à la vancomycine, mais que les liaisons chimiques se produisaient systématiquement au même endroit, de sorte que toutes les molécules résultantes étaient identiques. Il est difficile de créer un produit aussi pur avec les méthodes existantes pour lier des molécules complexes. En outre, faire ce genre de réaction avec les méthodes existantes nécessiterait probablement 10 à 15 étapes pour modifier chimiquement la vancomycine de manière à lui permettre de réagir avec un peptide, expliquent les chercheurs.

"C'est la beauté de cette méthode", dit Zhang. "Ces molécules complexes possèdent intrinsèquement des régions qui peuvent être exploitées pour se conjuguer à notre protéine, si celle-ci possède la poignée de sélénocystéine que nous avons développée. Cela peut grandement simplifier le processus."

Les chercheurs ont testé des conjugués de vancomycine et divers peptides antimicrobiens (AMP). Ils ont découvert qu'une de ces molécules, une combinaison de vancomycine et de la dermaseptine AMP, était cinq fois plus puissante que la vancomycine seule contre une souche de bactérie appelée E. faecalis. La vancomycine liée à un AMP appelé RP-1 était capable de tuer la bactérie A. baumannii, bien que la vancomycine seule n'ait aucun effet sur cette souche. Ces deux souches ont des niveaux élevés de résistance aux médicaments et provoquent souvent des infections contractées à l'hôpital.

Drogues modifiées

Selon les chercheurs, cette approche devrait permettre de relier les peptides à n’importe quelle molécule organique complexe possédant le bon type d’anneau riche en électrons. Ils ont testé leur méthode avec environ 30 autres molécules, dont la sérotonine et le resvératrol, et ont découvert qu'elles pouvaient être facilement associées à des peptides contenant de la sélénocystéine. Les chercheurs n'ont pas encore exploré l'impact de ces modifications sur l'activité des médicaments.

En plus de modifier les antibiotiques, comme ils l'ont fait dans cette étude, les chercheurs pensent qu'ils pourraient utiliser cette technique pour créer des médicaments anticancéreux ciblés. Les scientifiques pourraient utiliser cette approche pour attacher des anticorps ou d'autres protéines aux médicaments anticancéreux, en aidant les médicaments à atteindre leur destination sans provoquer d'effets secondaires sur les tissus sains.

Les chercheurs disent que l'ajout de sélénocystéine à de petits peptides est un processus assez simple, mais ils travaillent actuellement à l'adaptation de la méthode afin qu'elle puisse être utilisée pour des protéines plus grosses. Ils expérimentent également la possibilité d'effectuer ce type de réaction de conjugaison en utilisant l'acide aminé plus commun, la cystéine, comme poignée, au lieu de la sélénocystéine.