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Réponse neuronale aux gradients Sema3A de pente décroissante. Crédit: City University of Hong Kong
Le développement neuronal est souvent régulé par la distribution graduée de molécules de guidage, qui peuvent soit attirer ou repousser la migration neuronale ou la projection de neurites lorsqu’elles sont présentées sous un format de gradients de concentration, ou chimiotactisme. Cependant, de nombreux détails sur le processus sont en grande partie inexplorés.
Une équipe de recherche de la City University of Hong Kong (CityU) a abordé ce problème de manière précise et systématique en développant un nouveau dispositif. Elle a récemment publié ses résultats dans un article de recherche publié dans la revue Nature Communications, intitulé "Des analyses chimiotactiques tridimensionnelles à haut débit révèlent une complexité dépendante de l'inclinaison de la sensation neuronale par rapport aux gradients moléculaires".
La chimiotaxie fait référence au mouvement d'un organisme en réponse à un stimulus chimique. Il est bien connu que les gradients de concentration de molécules de guidage, telles que les protéines de la nétrine ou de la sémaphorine (Sema), jouent un rôle essentiel dans le développement neural embryonnaire. Cependant, comment exactement les profils physiques des gradients moléculaires, par exemple l’évolution des profils de concentration (inclinaison de gradient), les interconnexions avec le développement neuronal sont restées longtemps sans réponse. Une des raisons était l’absence de dispositifs tridimensionnels capables de récapituler les caractéristiques importantes des tissus cérébraux en dehors du corps humain. Les tests chimiotactiques in vitro précédents sont souvent bidimensionnels et à faible débit (ce qui signifie qu'il doit répéter manuellement les expériences plusieurs fois pour collecter des données pour différents paramètres) et ne permet pas un contrôle de gradient fin.
La nouvelle plateforme 3D à micropuces pour la réalisation des expériences chimiotactiques, permettant une étude précise et systématique de la sensibilité neuronale à la pente du gradient moléculaire. Crédit: City University of Hong Kong
En réponse, l'équipe CityU développe une nouvelle plate-forme pour la réalisation des expériences chimiotactiques. Ils ont développé une plate-forme microfluidique à base d'hydrogel pour les essais chimiotactiques 3D à haut débit, et l'ont utilisée pour étudier la sensibilité neuronale à l'inclinaison du gradient moléculaire, mettant en lumière le mécanisme de régénération neurale en reconnaissant la variation subtile des profils de gradient de molécules de guidage. .
"Notre puce ne mesure que 1 cm sur 3 cm2, mais abrite des centaines de cylindres d'hydrogel microscopiques suspendus, chacun contenant un profil de gradient distinct pour permettre la croissance tridimensionnelle de cellules neuronales dans un environnement ressemblant beaucoup à celui de notre cerveau ", déclare le Dr Shi Peng, professeur agrégé au département de génie biomédical (BME) de CityU, qui a dirigé la recherche.
"Le principal avantage de cette configuration réside dans le débit élevé, ce qui signifie qu'une grande collection de profils de gradient moléculaire peut être testée en parallèle à l'aide d'une seule puce pour générer une quantité considérable de données, et que la durée de l'expérience peut être réduite de mois à 48 heures, " il explique.
Reconstruction d'images numérisées montrant la génération de dégradé globale dans le nouveau périphérique. Crédit: City University of Hong Kong
À l'aide de la nouvelle plate-forme et d'une analyse statistique rigoureuse, l'équipe a révélé une diversité et une complexité spectaculaires dans la régulation chimiotactique du développement neuronal par diverses molécules de guidage. En particulier, pour Sema3A, l'équipe a constaté que deux voies de signalisation, à savoir STK11 et GSK3, sont différentiellement impliquées dans la régulation chimiotactique dépendant de l'inclinaison de la répulsion et de la migration neuronale coordonnées.
Sur la base de ces résultats, l’équipe a en outre démontré que la molécule de guidage, Sema3A, n’est bénéfique pour favoriser la régénération du cortex que si elle est présentée sous la forme d’un gradient approprié dans un cerveau de rat blessé, ce qui a été rapporté dans un autre article de la revue. Biomatériaux plus tôt cette année.
"En cas de lésion cérébrale, le système nerveux ne se régénère pas facilement, donc une utilisation appropriée des molécules de guidage aiderait le cerveau à récupérer. À cet égard, nos recherches fournissent des indications sur la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques", a conclu le Dr Shi.
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Plus d'information:
Zhen Xu et al., Des essais chimiotactiques tridimensionnels à haut débit révèlent une complexité dépendante de l'inclinaison de la sensation neuronale par rapport aux gradients moléculaires, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038 / s41467-018-07186-x
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