Un antibiotique accéléré semble prometteur dans un essai de phase 2

Les résultats d'un essai clinique de phase 2 suggèrent qu'un nouveau traitement pour les patients atteints d'infections compliquées des voies urinaires (UTI) causées par des agents pathogènes multirésistants (MDR) pourrait être à l'horizon.

Les résultats de l'essai, publiés hier dans The Lancet Infectious Diseases, ont montré que le céfiderocol, un antibiotique expérimental, était non inférieur au traitement standard, l’imipénem-cilastatine, chez les patients hospitalisés avec une infection à cTU. Et bien que l'essai n'ait pas été conçu pour démontrer la supériorité, une analyse post-hoc a révélé que le cefiderocol était supérieur à l'imipénem-cilastatine en raison d'un niveau d'éradication plus élevé des agents pathogènes.

Bien que le céfiderocol – une céphalosporine – ne soit pas une nouvelle classe d'antibiotiques, il possède une nouvelle méthode pour pénétrer dans la membrane externe difficile des bactéries à Gram négatif, y compris les souches MDR. Un sidérophore, composé sécrété par une bactérie pour rechercher le fer – dont la bactérie a besoin pour survivre – et la transporter à travers les membranes cellulaires, est rattaché à la molécule principale du médicament. Cette stratégie de "cheval de Troie" permet à cefiderocol de pénétrer à l'intérieur d'agents pathogènes bactériens à gram négatif et de les tuer de l'intérieur. De plus, cefiderocol est capable de surmonter deux autres défenses que les bactéries gram négatives ont contre les antibiotiques: les pompes à efflux et les enzymes bêta-lactamases.

Avec cette combinaison d’attributs, le médicament a montré une activité puissante contre le MDR et les bactéries extrêmement résistantes aux médicaments, y compris Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa, dans des expériences de laboratoire et des modèles d’infection animale. C’est le type de pathogènes mettant en jeu le pronostic vital que l’Organisation mondiale de la santé et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont jugée hautement prioritaires pour le développement des antibiotiques.

L'essai de phase 2, conçu dans le cadre du processus simplifié de la FDA pour le traitement rapide d'antibiotiques indispensables, était un test essentiel de l'efficacité et de la sécurité de cefiderocol chez l'homme. Et il semble avoir passé avec brio.

"Cet essai est important, car il démontre une très bonne efficacité de l'antibiotique et rassure quant à son innocuité", a déclaré à CIDRAP News, l'auteur de l'étude, Simon Portsmouth, MD, directeur médical du fabricant de médicaments Shionogi. "L'utilité de ce médicament chez des bactéries très résistantes a été démontrée lors d'expérimentations en laboratoire. Il est donc très encourageant de montrer cet effet très puissant chez l'homme atteint d'une infection grave."

Population de patients compliquée

L'essai multicentrique à double insu, financé par Shionogi, a concerné 448 patients admis dans 67 hôpitaux de 15 pays pour lesquels un diagnostic clinique de cUTI ou de pyélonéphrite (inflammation du rein) sans complication avait été diagnostiqué. Dans le cadre du processus standard d'approbation des médicaments de la FDA, un nouveau médicament peut nécessiter deux essais cliniques sur un groupe de patients beaucoup plus important. Mais le processus simplifié, qui vise à accélérer l'approbation de nouveaux antibiotiques qui répondent à un besoin non satisfait du patient, réduit la quantité de preuves cliniques requises, en s'appuyant plutôt sur des preuves précliniques d'efficacité.

La population à l’étude était également différente de la plupart des études cTIU; elle portait sur une population de patients plus âgée, sur un nombre plus élevé de comorbidités et sur un plus grand nombre d’agents pathogènes du MR. "Cet antibiotique sera utilisé pour le traitement d'infections multirésistantes graves chez les patients hospitalisés et souffrant souvent de maladies sous-jacentes", a déclaré Portsmouth. "Nous voulions tester l'antibiotique chez une population de patients compliquée présentant des comorbidités, afin de montrer qu'il était efficace dans cette population mais également d'évaluer l'innocuité par rapport aux antibiotiques standard."

Sur les 448 patients traités, 300 ont été assignés au hasard pour recevoir 2 grammes de cefiderocol par voie intraveineuse trois fois par jour et 148 ont reçu 1 gramme d'imipenem-cilastatine par voie intraveineuse trois fois par jour. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le composite des résultats cliniques et microbiologiques au test de guérison (7 jours après l'arrêt du traitement), avec des marges de non-infériorité de 15% et 20%.

L'efficacité globale a été mesurée chez 371 patients (252 dans le groupe cefiderocol et 119 dans le groupe imipénem-cilastatine) ayant présenté un test positif pour les uropathogènes gram-négatifs. La majorité des patients avaient Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, et Pseudomonas aeruginosa infections, qui présentaient divers niveaux de résistance à de multiples antibiotiques.

Lors de l’essai de guérison, le critère principal d’efficacité a été atteint chez 183 des 252 patients (73%) du groupe cefiderocol et 65 des 119 patients (55%) du groupe imipénem-cilastatine, avec une différence de traitement d’ajustement de 18,58% (95%). % d'intervalle de confiance, 8,23 à 28,92; P = 0,0004), ce qui a démontré la non-infériorité de cefiderocol. La proportion de patients ayant eu une réponse microbiologique était plus élevée dans le groupe traité par cefiderocol (184 sur 252 patients, 73%) que dans le groupe traité par l'imipénem-cilastatine (67 sur 199 patients, 56%), tandis que la proportion de patients présentant un la réponse était similaire (90% dans le groupe cefiderocol vs 87% dans le groupe imipenem-cilastatin).

La différence entre le résultat composite et le taux de réponse microbiologique était constante dans les sous-groupes de patients, et le cefiderocol a également montré une meilleure efficacité microbiologique chez les patients présentant les agents pathogènes les plus répandus …E. coli et K pneumoniae.

"L'ampleur des différences de traitement observées est considérée comme cliniquement importante et la cohérence des résultats du critère principal parmi différentes populations d'efficacité et au sein de sous-groupes prédéfinis a également permis de conclure à la non-infériorité et à la supériorité dans l'analyse post-hoc", Portsmouth et son collègues écrivent dans l'étude.

Cefiderocol était également bien toléré; des effets indésirables sont survenus chez 122 des 300 patients traités par cefiderocol (41%) par rapport à 76 des 148 patients (51%) traités par imipénem-cilastatine. Les troubles gastro-intestinaux étaient les effets indésirables les plus courants dans les deux groupes.

L’un des inconvénients de l’étude était qu’elle ne pouvait pas inclure les patients atteints d’infections causées par des infections résistantes au carbapénème, car le traitement de contrôle était un carbapénème. Portsmouth a déclaré que la société conduisait actuellement un essai de phase 3 sur des patients atteints d'infections résistantes au carbapénème, qui fournirait davantage de données sur l'efficacité de cefiderocol contre les agents pathogènes du MR. Shionogi mène également un essai de phase 3 chez des patients atteints de pneumonie bactérienne hospitalière ou associée à un ventilateur.

Bien que les essais de phase 3 soient en cours, Portsmouth et ses collègues ont conclu dans l’étude que les résultats de l’essai de phase 2 étaient suffisants pour soumettre une demande de nouveau médicament à la FDA pour l’approbation du cefiderocol chez les patients atteints de cUTI.

Une avance bienvenue, mais des questions demeurent

Stanley Deresinski, MD, expert en maladies infectieuses et professeur de médecine clinique à la faculté de médecine de l’Université de Stanford, a déclaré que les résultats suggèrent que le cefiderocol est très prometteur.

"Les gens travaillent sur des médicaments de cette nature (céphalosporines sidérophores) depuis au moins une décennie, et c'est le premier d'entre eux à aller aussi loin", a déclaré Deresinski, qui n'a pas participé à l'étude. "Je pense que ça va être une avance."

Dans un commentaire qui accompagne l'étude, cependant, Angela Huttner, MD, médecin spécialiste des maladies infectieuses aux hôpitaux universitaires de Genève, a averti que le processus accéléré d'approbation signifiait qu'il resterait quelques questions sans réponse concernant le médicament. Parmi ces questions, il convient de se demander si l'impact clinique dure plus de 7 jours et à quelle vitesse la résistance apparaît.

"Cefiderocol reste sur la voie rapide vers l'approbation", écrit Huttner. «C’est une bonne nouvelle, tant que la médecine clinique post-commercialisation comprendra l’entente que nous avons conclue: il nous incombera de poursuivre le développement clinique de la drogue tout en gérant son utilisation et sa conservation appropriées et en prenant ainsi sa véritable mesure. "

Deresinski est d'accord. "Lorsque vous approuvez des médicaments basés sur un nombre relativement petit de patients, il est fort probable que vous constatiez des effets inattendus, y compris des effets indésirables que vous ne pouvez pas détecter dans de petites études", a-t-il déclaré.

M. Deresinski a déclaré que le céfidérocol (s'il était approuvé) et d'autres antibiotiques pour les infections à MR susceptibles d'avoir été approuvés dans le cadre du processus accéléré de la FDA, tels que l'éravacycline et la plazomicine, nécessiteront probablement de nouvelles recherches pour que les cliniciens comprennent leur véritable rôle en milieu clinique.

Voir également:

25 octobre Lancet Infect Dis étude

25 octobre Lancet Infect Dis commentaire