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Scientist Laura VanBlargan, PhD, works with the virus that causes COVID-19 under high biosafety conditions at Washington University School of Medicine in St. Louis. VanBlargan co-led a study that identified a highly protective antibody against a wide range of viral variants. Credit: Matt Miller / University of Washington
Targets a key piece of the virus spike protein that changes little from variant to variant.
The virus that causes COVID-19[feminine aujourd’hui n’est pas la même que celle qui a rendu les gens malades pour la première fois en décembre 2019. De nombreuses variantes qui circulent maintenant sont partiellement résistantes à certaines des thérapies à base d’anticorps qui ont été développées sur la base du virus d’origine. À mesure que la pandémie se poursuit, davantage de variantes apparaîtront inévitablement et le problème de la résistance ne fera que s’aggraver.
Des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont identifié un anticorps hautement protecteur à faibles doses contre un large éventail de variantes virales. De plus, l’anticorps se fixe à une partie du virus qui diffère peu d’un variant à l’autre, ce qui signifie qu’il est peu probable qu’une résistance apparaisse à cet endroit. Les résultats, disponibles en ligne dans la revue Immunity, pourraient être une étape vers le développement de nouvelles thérapies à base d’anticorps qui sont moins susceptibles de perdre leur puissance à mesure que le virus mute.
“Les anticorps actuels peuvent fonctionner contre certaines variantes mais pas toutes”, a déclaré l’auteur principal Michael S. Diamond, MD, PhD, professeur de médecine Herbert S. Gasser. « Le virus continuera probablement d’évoluer dans le temps et dans l’espace. Le fait d’avoir des anticorps largement neutralisants et efficaces qui fonctionnent individuellement et peuvent être associés pour former de nouvelles combinaisons empêchera probablement la résistance. »
SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, utilise une protéine appelée pointe pour se fixer et envahir les cellules des voies respiratoires du corps. Les anticorps qui empêchent le pic de se fixer aux cellules neutralisent le virus et préviennent la maladie. De nombreuses variantes ont acquis des mutations dans leurs gènes de pointe qui leur permettent d’échapper à certains anticorps générés contre la souche d’origine, compromettant l’efficacité des thérapies à base d’anticorps.
Pour trouver des anticorps neutralisants qui agissent contre un large éventail de variantes, les chercheurs ont commencé par immuniser des souris avec une partie clé de la protéine de pointe connue sous le nom de domaine de liaison au récepteur. Ensuite, ils ont extrait des cellules productrices d’anticorps et en ont obtenu 43 anticorps qui reconnaissent le domaine de liaison au récepteur. Avec Diamond, l’équipe de recherche comprenait les co-premiers auteurs Laura VanBlargan, PhD, une scientifique ; Lucas J. Adams, étudiant en MD/PhD ; et Zhuoming Liu, PhD, membre du personnel scientifique ; ainsi que le co-auteur Daved Fremont, PhD, professeur de pathologie et d’immunologie, de biochimie et de biophysique moléculaire et de microbiologie moléculaire.
Les chercheurs ont examiné les 43 anticorps en mesurant dans quelle mesure ils empêchaient la variante originale du SRAS-CoV-2 d’infecter les cellules dans une boîte. Neuf des anticorps neutralisants les plus puissants ont ensuite été testés sur des souris pour voir s’ils pouvaient protéger les animaux infectés par le SRAS-CoV-2 d’origine contre la maladie. Plusieurs anticorps ont réussi les deux tests, avec divers degrés de puissance.
Les chercheurs ont sélectionné les deux anticorps les plus efficaces pour protéger les souris contre la maladie et les ont testés contre un panel de variantes virales. Le panel comprenait des virus avec des protéines de pointe représentant les quatre variantes préoccupantes (alpha, bêta, gamma et delta), deux variantes d’intérêt (kappa et iota) et plusieurs variantes sans nom qui sont surveillées en tant que menaces potentielles. Un anticorps, SARS2-38, a facilement neutralisé toutes les variantes. De plus, une version humanisée du SRAS2-38 a protégé les souris contre la maladie causée par deux variantes : kappa et un virus contenant la protéine de pointe de la variante bêta. La variante bêta est notoirement résistante aux anticorps, son incapacité à résister au SRAS2-38 est donc particulièrement remarquable, ont noté les chercheurs.
D’autres expériences ont localisé l’endroit précis sur la protéine de pointe reconnue par l’anticorps et ont identifié deux mutations à cet endroit qui pourraient, en principe, empêcher l’anticorps de fonctionner. Cependant, ces mutations sont extrêmement rares dans le monde réel. Les chercheurs ont effectué des recherches dans une base de données de près de 800 000 séquences du SRAS-CoV-2 et n’ont trouvé des mutations d’échappement que dans 0,04 % d’entre elles.
“Cet anticorps est à la fois hautement neutralisant (ce qui signifie qu’il fonctionne très bien à de faibles concentrations) et largement neutralisant (ce qui signifie qu’il fonctionne contre toutes les variantes)”, a déclaré Diamond, qui est également professeur de microbiologie moléculaire et de pathologie et immunologie. « C’est une combinaison inhabituelle et très souhaitable pour un anticorps. En outre, il se lie à un point unique sur la protéine de pointe qui n’est pas ciblé par d’autres anticorps en cours de développement. C’est très bien pour la thérapie combinée. Nous pourrions commencer à penser à combiner cet anticorps avec un autre qui se lie ailleurs pour créer une thérapie combinée à laquelle le virus aurait beaucoup de mal à résister. »
Référence : « Un anticorps SARS-CoV-2 neutralisant puissamment inhibe les variantes préoccupantes en utilisant des résidus de liaison uniques dans un épitope hautement conservé » par Laura A. VanBlargan, Lucas J. Adams, Zhuoming Liu, Rita E. Chen, Pavlo Gilchuk, Saravanan Raju, Brittany K. Smith, Haiyan Zhao, James Brett Case, Emma S. Winkler, Bradley M. Whitener, Lindsay Droit, Ishmael D. Aziati, Traci L. Bricker, Astha Joshi, Pei-Yong Shi, Adrian Creanga, Amarendra Pegu , Scott A. Handley, David Wang, Adrianus CM Boon, James E. Crowe, Jr., Sean PJ Whelan, Daved H. Fremont et Michael S. Diamond, acceptés, Immunité.
DOI: 10.1016/j.immuni.2021.08.016
Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (NIH), les numéros de contrat et de subvention 75N93019C00062, HHSN272201700060C, 75N93019C00074, U01 AI151810, R01AI118938 et RO1AI157155 ; la Defense Advanced Research Project Agency, numéro de subvention HR001117S0019; et la Fondation Helen Hay Whitney.
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