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Researchers have identified what may be the key molecular mechanism responsible for COVID-19[feminine mortalité – une enzyme liée aux neurotoxines trouvées dans le venin de serpent à sonnettes.
Une enzyme avec un rôle insaisissable dans l’inflammation sévère peut être un mécanisme clé à l’origine de la gravité du COVID-19 et pourrait fournir une nouvelle cible thérapeutique pour réduire la mortalité due au COVID-19, selon une étude publiée dans le Journal d’investigation clinique.
Des chercheurs de l’Université de l’Arizona, en collaboration avec la Stony Brook University et la Wake Forest University School of Medicine, ont analysé des échantillons de sang de deux cohortes de patients COVID-19 et ont découvert que la circulation de l’enzyme – phospholipase A2 groupe IIA, ou sPLA2-IIA – sécrétée – peut être le facteur le plus important pour prédire quels patients atteints de COVID-19 sévère finiront par succomber au virus.
sPLA2-IIA, qui a des similitudes avec une enzyme active dans le venin de serpent à sonnettes, se trouve en faibles concentrations chez les individus sains et est connu depuis longtemps pour jouer un rôle essentiel dans la défense contre les infections bactériennes, détruisant les membranes cellulaires microbiennes.
Lorsque l’enzyme activée circule à des niveaux élevés, elle a la capacité de « déchiqueter » les membranes des organes vitaux, a déclaré Floyd (Ski) Chilton, auteur principal de l’article et directeur de l’UArizona Precision Nutrition and Wellness Initiative hébergée au Collège de l’université. de l’agriculture et des sciences de la vie.
“C’est une courbe en forme de cloche de la résistance aux maladies par rapport à la tolérance de l’hôte”, a déclaré Chilton. « En d’autres termes, cette enzyme essaie de tuer le virus, mais à un moment donné, elle est libérée en quantités si élevées que les choses vont dans une très mauvaise direction, détruisant les membranes cellulaires du patient et contribuant ainsi à la défaillance de plusieurs organes et à la mort. “
Avec les inhibiteurs sPLA2-IIA disponibles testés cliniquement, “l’étude soutient une nouvelle cible thérapeutique pour réduire ou même prévenir la mortalité due au COVID-19”, a déclaré le co-auteur de l’étude Maurizio Del Poeta, professeur distingué de SUNY au département de microbiologie et d’immunologie de la Renaissance School of Medicine de l’Université Stony Brook.
Collaboration au milieu du chaos
“L’idée d’identifier un facteur pronostique potentiel chez les patients COVID-19 est venue du Dr Chilton”, a déclaré Del Poeta. « Il nous a contactés pour la première fois l’automne dernier avec l’idée d’analyser les lipides et les métabolites dans des échantillons de sang de patients COVID-19. »
Del Poeta et son équipe ont collecté stocké plasma échantillons et s’est mis au travail en analysant les dossiers médicaux et en recherchant les données cliniques critiques de 127 patients hospitalisés à l’Université de Stony Brook entre janvier et juillet 2020. Une deuxième cohorte indépendante comprenait un mélange de 154 échantillons de patients prélevés au Stony Brook et au Banner University Medical Center de Tucson. entre janvier et novembre 2020.
“Ce sont de petites cohortes, certes, mais ce fut un effort héroïque pour les obtenir ainsi que tous les paramètres cliniques associés de chaque patient dans ces circonstances”, a déclaré Chilton. “Contrairement à la plupart des études qui sont bien planifiées au fil des ans, cela se passait en temps réel dans l’unité de soins intensifs.”
L’équipe de recherche a pu analyser des milliers de points de données de patients à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique. Au-delà des facteurs de risque traditionnels tels que l’âge, l’indice de masse corporelle et les conditions préexistantes, l’équipe s’est également concentrée sur les enzymes biochimiques, ainsi que sur les niveaux de métabolites lipidiques des patients.
“Dans cette étude, nous avons pu identifier les modèles de métabolites présents chez les individus qui ont succombé à la maladie”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Justin Snider, professeur adjoint de recherche au département de nutrition de l’Arizona. « Les métabolites qui ont fait surface ont révélé un dysfonctionnement de l’énergie cellulaire et des niveaux élevés de l’enzyme sPLA2-IIA. Le premier était attendu mais pas le second.
En utilisant les mêmes méthodes d’apprentissage automatique, les chercheurs ont développé un arbre de décision pour prédire la mortalité due au COVID-19. La plupart des individus en bonne santé ont des niveaux circulants de l’enzyme sPLA2-IIA oscillant autour d’un demi-nanogramme par millilitre. Selon l’étude, le COVID-19 était mortel chez 63% des patients qui avaient un COVID-19 sévère et des niveaux de sPLA2-IIA égaux ou supérieurs à 10 nanogrammes par millilitre.
« De nombreux patients décédés de COVID-19 présentaient certains des niveaux les plus élevés de cette enzyme jamais signalés », a déclaré Chilton, qui étudie l’enzyme depuis plus de trois décennies.
Une enzyme avec une morsure
Le rôle de l’enzyme sPLA2-IIA fait l’objet d’études depuis un demi-siècle et c’est « probablement le membre le plus étudié de la famille des phospholipases », a expliqué Chilton.
Charles McCall, chercheur principal de l’Université Wake Forest sur l’étude, qualifie l’enzyme de « déchiqueteur » pour sa prévalence connue dans les événements inflammatoires graves, tels que la septicémie bactérienne, ainsi que le choc hémorragique et cardiaque.
Des recherches antérieures ont montré comment l’enzyme détruit les membranes cellulaires microbiennes dans les infections bactériennes, ainsi que son ascendance génétique similaire avec une enzyme clé trouvée dans le venin de serpent.
La protéine “partage une homologie de séquence élevée avec l’enzyme active dans le venin de serpent à sonnettes et, comme le venin qui traverse le corps, elle a la capacité de se lier aux récepteurs aux jonctions neuromusculaires et potentiellement désactiver la fonction de ces muscles”, a déclaré Chilton.
«Environ un tiers des personnes développent une COVID longue, et beaucoup d’entre elles étaient des personnes actives qui ne peuvent désormais plus marcher 100 mètres. La question que nous étudions actuellement est la suivante : si cette enzyme est encore relativement élevée et active, pourrait-elle être responsable d’une partie des longs résultats COVID que nous observons ? »
Référence : « La phospholipase A2 sécrétée du groupe IIA est associée à la pathobiologie conduisant à la mortalité due au COVID-19 » 24 août 2021, Journal d’investigation clinique.
DOI : 10.1172 / JCI149236
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